La Nanomedicina y el cáncer

Nanoparticulas

Nanopartículas en la detección de cáncer

El concepto de nanomedicina puede ser descrito como el uso de materiales entre 1 a 100 nanómetros, aplicados a la salud y medicina. La nanomedicina es un método novedoso para el tratamiento del cáncer, ante las limitantes en los tratamientos actuales como: la baja especificidad de los fármacos a las células tumorales, baja biodisponibilidad  y biodegradación de los mismos.

El interés principal que se adjudica a la nanotecnología es el de mejorar los métodos diagnósticos actuales y el desarrollar mejores sistemas de administración de medicamentos para obtener terapias mas eficaces contra enfermedades como el cáncer. Uno de los mas importantes problemas que tiene la medicina actualmente es que no se conoce un método efectivo para la aplicación de medicamentos u otros agentes terapéuticos en el lugar exacto que lo necesite el cuerpo del paciente.   

Actualmente existen muchas limitaciones en el estudio del Cáncer debido a la complejidad que presenta esta enfermedad. Actualmente, se considera como tratamiento “efectivo” la quimioterapia, la radioterapia y cirugía.

Los tratamientos que se brindan en centros oncológicos son muy invasivos y la nanotecnología brinda la posibilidad de tratamientos menos agresivos, específicos al tejido canceroso específico, utilizando bajas dosis del fármaco, obteniendo una disminución en los efectos secundarios y optimizando los resultados esperados.

El principal reto que presenta el cáncer es la metástasis, que dificulta el control de tumores cancerosos. La Nanotecnología  tiene soluciones para controlar la metástasis, monitoreando sensores genéticos y proteínicos, aplicados in vivo. Otra Gran dificultad para los estudios en cáncer es que la metástasis se produce antes de que se detecte.

Prototipos de nanopartículas contra el cáncer

Estas unidades son más grandes que los átomos y las moléculas. No obedecen a la química cuántica, ni a las leyes de la física clásica, presentando características propias. Se sitúan a corto plazo como una de las aplicaciones más inmediatas de la nanotecnología con productos y sectores que ya están presentes en el mercado.

Las nanopartículas están avanzando con descubrimientos casi diarios en muchos frentes. Obviamente estamos refiriéndonos a las nanopartículas creadas artificialmente a través de la ingeniería de partículas en los laboratorios, creadas a nanoescala por investigadores.

Las Nanopartículas forman parte de la nanotecnología avanzada que consta de la fabricación molecular con las especificaciones del área en el que se empleará. Entre las Nanopartículas que se perfila, utilizar en tratamientos contra el cáncer tenemos:

  • Quantum dots, son nanopartículas hechas de semiconductores que tengan propiedades singulares ópticas y eléctricas magnéticas (Jiang et al. 2004; Jain, 2005; Chan, 2006).
  • Los Dendrimers  se tratan de una nanopartícula  tridimensional ramificada, puede servir como buen agente de entrega del tratamiento. Es normalmente utilizado en la evolución terapéutica que se orienta a las células cancerosas. . (Ha et al., 2005; Jain, 2005).
  • Nanoshells son nanopartículas hechas de sílice completamente cubiertas de oro, su diámetro puede variar de 100nm a varios cientos de nanómetros, los investigadores están tratando de hacer uso de nanoesferas de oro para la detección y tratamiento de células cancerosas. . (Ha et al., 2005; Jain, 2005).

También entre otras nanopartículas cabe mencionar: partículas poliméricas, partículas magnéticas, nanotubes (estas nanopartículas mencionada son mas prácticas para el tratamiento del cáncer que otras). Todas estas partículas forman la materia prima para desarrollar los tratamientos contra el cáncer.

Nanopartículas contra el cáncer de próstata

La orientación de los estudios en Nanopartículas para tratar el cáncer de próstata (Langer y Farhrokzad et al.), ha mostrado buenos resultados en efectos de la unión de oligonucleótidos (peptídicos o ácidos a moléculas específicas), en las células cancerosas  y disminución de la masa tumoral.

Estos oligonucleótidos de ADN o ARN con la capacidad de unión a antígenos son mejor conocidos como “aptamers”.

Los aptamers presentan las siguientes características: no son muy grandes (no afectan la molécula en su globalidad), no presentan inmunogenidad, tienen una gran estabilidad, gran afinidad y especificad. Estas características son muy importantes en la acción de la droga.

Un punto muy importante en este estudio fue la disminución de efectos secundarios en células sanas. En el estudio se empleó modelos animales, los cuales fueron inducidos y se evaluaron durante 21 días bajo diversas condiciones, la masa del tumor se evalúo durante 109 días.

También estos estudios trataron los problemas del cese de circulación por el sistema reticuloendotelial con el poli(óxido de etileno) modificado con poli(beta aminoácidos ester), (Amiji y Langer et al). Por este medio se aplicaron estas dos nanopartículas a los ratones observando su eficacia para mantener la circulación.

Nanopartículas contra el cáncer de mama

En otra investigación realizada por Kommareddy y Amiji donde trabajaron con las Nanopartículas Poli(etilenglicol)- modificados con gelatina tiolada. Para tratar el cáncer de mama mediante Nanopartículas que entregan genes terapéuticos.

Igualmente se trabajaron con ratones donde se demostró que estas nanopartículas trabajan como vectores y son un  medio seguro de entrega de genes para inhibir el crecimiento del tumor sólido, estas nanopartículas se inyectan directamente por el torrente sanguíneo y actúa directamente en el tumor donde se encuentra la proteína sFlt, esta proteína forma parte de los receptores solubles del tumor auxiliándose por un factor angiogénico quien corta el suministro de sangre al tumor conllevando a su destrucción.

En esta investigación se decidió trabajar con gelatina para la colección de nanopartículas para mayor seguridad contra el rechazo en el cuerpo humano.La gelatina tiolada se modificó para que reaccionara con metoxi – poli (etilenglicol)- succinimidil glutarato para prolongar la permanencia en el cuerpo in vivo. Esta técnica presentó mayor captación y retención de nanopartículas posteriores a su administración.

Detección temprana del cáncer

Otra  aplicación de gran importancia en el cáncer es el uso de Nanopartículas para la detección temprana del cáncer, en el artículo “Dual-modality Microbeads Identify Disease Biomarkers”  (Tuschar Sathe, 2007), se basa en una técnica  donde se añaden nanopartículas ópticas y magnéticas. Que permite el uso de un campo magnético donde las nanopartículas se desplazan entre los poros de micro cuentas.
La adición de nanopartículas magnéticas permite el uso de un campo magnético para atraer o eliminar cuentas.

Tomando  este procedimiento Sathe, introduce fluorescentes puntos cuánticos y nanopartículas de óxido de hierro magnético. Se sintetizan los puntos cuánticos de diferentes colores y diferentes tamaños dándole una particularidad óptica permitiendo a los investigadores detectar moléculas de varios destinatarios.

En diagnósticos mediante la orina o sangre se identifican ciertas moléculas presentes que indican la presencia de ciertas enfermedades.

Cómo ya se pudo observar la Nanotecnología ha traído nuevos conocimientos en el área tanto diagnostica con marcadores de células cancerosas como terapeuta atacando los tumores cancerosos, siendo mucho mas eficiente respecto a otros métodos que combaten el cáncer.

Referencias:

Sathe TR, Agrawal A, Nie S. Mesoporous Silica Beads Embedded  with Semiconductor Quantum Dots and Iron Oxide Nanocrystals: Dual-Function Microcarriers for Optical Encoding and Magnetic Separation. Anal. Chemistry. 2006; 78: 5627- 5632.

Kommareddy S, Amiji M. Biodistribution and Pharmacokinetic Analysis of Long-Circulation Thiolated Gelatin Nanoparticles Following Systemic Administration in Breast Cancer-Bearing Mice. J Pharm Sci; in press.

Farokhzad OC, Karp JM, Langer R. Nanoparticle-aptamer bioconjugates for cancer targeting. Expert Opin. Drug Deliv. 2006; 3: 311-324

Beeta Ehdaie, Department of Biomedical Engineering, School of Engineering and Applied Sciences, University of Virginia, Charlottesville,VA 22904, USA, Application of Nanotechnology in Cancer Research: Review of Progress in the National Cancer Institute’s Alliance for Nanotechnology

Gregory J. Downing, Director, Office of Technology and Industrial Relations National Cancer Institute, Nanotechnology Characterization Laboratory: Supporting Medical Product Development for Cancer Applications National Toxicology Program Board of Scientific Advisors March 15, 2006

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Alternativas a la muerte celular: Autofagia

Autofagia

Proceso de la Autofagia

Los cambios en el metabolismo juegan un importante rol en la capacidad de la célula a adaptarse al estrés. Cuando el cuerpo es expuesto a diversas fuentes de estrés, la respuesta puede darse en una variedad de formas como, activando vías que promuevan la supervivencia a la muerte celular [1].

Cuando estímulos nocivos no son resueltos, la célula activa vías de señalización de muerte. La supervivencia de la célula depende de la capacidad de montar una respuesta apropiada frente al estrés ambiental o intracelular. La célula trata de defenderse y recuperarse de la agresión externa [2].

De acuerdo al nivel de estrés, la célula puede establecer diferentes tipos de mecanismos de defensa y estrategias de supervivencia. Si éstas estrategias no son exitosas, la muerte celular programada es activada, con el objetivo de eliminar el daño celular del organismo [2].

Una de éstas respuestas es la autofagia. Éste proceso es regulado por la vía de degradación lisosomal que mantiene la homeóstasis celular y actúa como un regulador que controla la calidad del citoplasma, eliminando proteínas que se agregan y organelos dañados, dentro de una vesícula con doble membrana, conocida como autofagosoma [1].

El proceso de autofagia comienza, cuando el autofagosoma maduro se fusiona con el lisosoma para formar un autolisosoma, dónde  el contenido citoplasmático es degradado [3]. Ésta vía de degradación controla muchos mecanismos fisiológicos y biológicos durante la patogénesis de diversas enfermedades.  Hallazgos recientes han mostrado que la autofagia es un proceso catabólico conservado en la mayoría de organismos eucariontes a la respuesta al estrés tal cual la limitación de nutrientes [4].

El descubrimiento de los genes relacionados a la autofagia en levadura inicialmente, ha mejorado el conocimiento de mecanismos moleculares involucrados en el control de la autofagia [4].

Este proceso es típicamente observado en células que están expuestas a estrés metabólico y terapéutico, incluyendo la limitación de factores de crecimiento, inhibición del receptor de la tirosina quinasa,  La vía de señalización de  la diana de rapamicina en células de mamífero o mTOR, limitación de nutrientes, isquemiainhibición de la degradación proteasomal y estrés a nivel del retículo endoplasmático [2].

En el caso de estrés en el retículo endoplasmático, se ha mostrado que la autofagia es inducida a través de la activación del sensor de la respuesta a proteínas desplegadas (UPR) IRE1 y la activación “downstream” de la quinasa c-Jun N terminal (JNK), el cual puede regular la disociación de Beclin-1 [5].

Beclin-1 es una proteína que es producto de un gen supresor de tumores y el homologo en mamíferos del gen 6 relacionado con la autofagia (Atg6) y forma un complejo multiproteínico con Vps34 [1] [3]. La ATGs regula varios en el proceso de autofagia [6]. Ellos forman diversos complejos proteínicos en pasos secuenciales controlando la formación del autofagosoma [6].

El complejo multiproteínico se une también con la fosfatidilinositol 3 – quinasa de clase II, UVRAG (UV irradiation resistance associated tumor suppresor gene),  y una quinasa miristilada (Vps, ó p150 en humanos) [2].

El complejo multiproteínico es requerido para la iniciación del autofagosoma. Cuando éste complejo se forma, Vps34 se activa y cataliza la generación de fosfatidilinositol 3 – fosfatasa, el cual es requerido para la nucleación de vesículas [2].

Las especies reactivas al oxígeno (ROS) puede ser una fuente común de estrés celular y de autofagia. La acumulación de ROS ha sido reportada como resultado de la inactivación de la cisteína proteasa ATG4, la cual causa la acumulación del precursor de la ATG8 – fosfoetanolamina requerida por el ROS para la iniciación de la formación del autofagosoma. En algunas circunstancias, la autofagia constituye una ruta alternativa a la muerte celular, mientras que en algunas circunstancias, es una ruta alternativa a la muerte celular [2] [1].

Recientemente, los científicos debaten sobre cuando la autofagia es protectiva o tóxica para las células. Las evidencias sugieren que tiene roles beneficiosos en el corazón bajo condiciones fisiológicas [2].

Se ha demostrado que la autofagia regula la renovación intracelular de proteínas y organelos en el corazón y protege contra estrés hemodinámico. En concordancia con éste reporte, la rapamicina, el cual induce la autofagia inhibiento mTOR, puede proteger el miocardio contra la isquemia/lesión por reperfusión [2].

Por otro lado, existe reportes contradictorios de la regulación negativa  de los factores de transcripción (ATF5 o ATF7). El uso de el siRNA previene el estrés inducido por la muerte celular, sugiriendo, que el nivel o el tiempo de la autofagia puede ser crítico para decidir el destino de la célula.

A un nivel molecular existe evidencias de comunicación entre la apoptosis y la autofagia, particularmente en relación con la familia Bcl-2. Éstas interrogantes requieren más estudios con el objetivo de describir los mecanismos y vías que involucran todos estos procesos

 

Referencias:

1) Goldsmith, J., Levine, B., Debnath, J. (2014) Chapter 2 – Autophagy and Cancer Metabolism. Methods in Enzymology Vol. 542 p. 25-57.

2) Fulda, S., Gorman, A. M., Hori, O., & Samali, A. (2010) Cellular stress responses: cell survival and cell death. International journal of cell biology, 2010.

3) Chen, Steve S.L., Ke, Po-Yuan (2014). Chapter 9 – Suppression of Innate Antiviral Immunity after Hepatitis C Virus Infection: Role of the Unfolded Protein Response and Autophagy. Autophagy: Cancer, Other Pathologies, Inflammation, Immunity, Infection, and Aging., p. 137-159

4) Besteiro, S., (2014) Chapter 12 – Autophagy in Parasitic Protists, Autophagy: Cancer, Other Pathologies, Inflammation, Immunity, Infection, and Aging, p. 185-195.

5) Vidal, R. L., Matus, S., Bargsted, L., & Hetz, C. (2014). Targeting autophagy in neurodegenerative diseases. Trends in pharmacological sciences.

6) Duque, T. L. A., Souto, X. M., de Andrade-Neto, V. V., Ennes-Vidal, V., & Menna-Barreto, R. F. S. (2013). Autophagic Balance Between Mammals and Protozoa: A Molecular, Biochemical and Morphological Review of Apicomplexa and Trypanosomatidae Infections.

El otro mosquito Aedes

Aedes aegypti - Aedes albopictus

Aedes aegypti vs Aedes albopictus

El mosquito Aedes aegypti es conocido a nivel mundial por ser el vector transmisor del virus del dengue.  Se reporta anualmente alrededor de 50 a 100 millones de casos. Sin embargo existe otro mosquito del género Aedes involucrado en la transmisión del dengue, este mosquito es el Aedes albopictus (Skuse). Este mosquito tiene características muy particulares que lo distinguen del Ae. aegypti.

Algunas de características del Aedes albopictus son: a) puede reproducirse en agua limpia o contaminada b) puede reproducirse en estación seca o lluviosa c) Puede transmitir de forma vertical el virus del dengue d) En el sudeste asiático es transmisor del virus del chikungunya (causante de debilidad severa). En cambio el Aedes aegypti prefiere solo el agua limpia y se propaga únicamente durante la época lluviosa.

En los últimos 30 años el Ae. albopictus ha viajado alrededor del mundo a través del movimiento comercial humano en barcos y aviones. Se ha esparcido desde el Sudeste asiático y las Islas del Pacífico a Europa, Norte y Sur América, África, Medio Oriente y el Caribe. En Panamá ya se ha reportado la presencia de este mosquito principalmente en la región metropolitana, en barriadas como: Bethania, San Francisco y Carrasquilla.

Esta especie tiene una gran plasticidad ecológica, incluso algunas cepas tienen la capacidad de poner huevos en estado de diapausa convirtiéndolo en una especie altamente invasiva. Tenemos el caso del brote del virus de chikungunya en la India en el año 2006 – 2007, en el que se determinó que una mutación de un sólo nucleótido en el virus produjo un aumento significativo en su infectividad en el Ae. albopictus. En la ausencia de una vacuna realmente efectiva contra los virus del dengue y chikungunya, las estrategias en el control del vector son cruciales.

BS - PiggyBac

Ejemplo del Mecanismo del Transposón PiggyBac – System Bioscience /http://www.systembio.com/piggybac

Los métodos convencionales para controlar los criaderos del mosquitos no ha sido adecuadas para controlar el Ae. albopictus. Incluso se explora nuevos métodos a través de la ingeniería genética para crear mosquitos genéticamente modificados que eliminen a la población blanco o que reemplace con una cepa patógeno-resistente. Tenemos por ejemplo la transgénesis, que es una herramienta esencial requerida para desarrollar estos métodos de control . Por ello es de alto interés establecer una línea germinal de transformación para el Ae. albopictus.

El transposón PiggyBac (PB) es un elemento móvil genético que eficientemente transpone entre vectores y cromosomas a través del mecanismo “cortar y pegar”. Durante la transposición, la transposasa del PB reconoce unas secuencias invertidas terminales repetidas específicas al transposón ubicadas en ambos extremos del vector del transposón y eficientemente mueve el contenido de los sitios originales  y los integra dentro de los sitios cromosomales TTAA.

Los elementos transponibles como el PiggyBac forman parte rutinaria hoy día de los protocolos de transformación de la línea germinal de insectos, incluyendo al mosquito Aedes aegypti, este elemento transponible de clase II se inserta dentro de la secuencia TTAA. El PiggyBac se ha utilizado de forma exitosa en la transformación de un amplio rango de especies de insectos de diversas ordenes incluyendo, Diptera, Lepidoptera, Hymenoptera y Coleoptera.

Glosario:

  • Diapausa: Es un estado fisiológico de inactividad con factores desencadenantes y terminantes bien específicos. Se usa a menudo para sobrevivir condiciones ambientales desfavorables y predecibles, tales como temperaturas extremas sequía o carencia de alimento.
  • Línea germinal: Es el conjunto de células localizadas en las gónadas, que se convierten en gametos a través de una división celular única en las gónadas que es la meiosis, al contrario que las células de la línea somática que se dividen por mitosis.

Fuente: Caputo B, Ienco A, Cianci D, Pombi M, Petrarca V, Baseggio A, Devine G, della Torre A (2012) The “Auto-Dissemination” Approach: A Novel Concept to Fight Aedes Albopictus in Urban Areas. PLoS Negl Trop Dis 6(8): e1793. doi: 10.1371/journal.pntd.0001793. Labbé  GMC, Nimmo DD, Alphey L (2010) piggybac- and PhiC31-Mediated Genetic Transformation of the Asian Tiger Mosquito, Aedes albopictus (Skuse) PLos Negl Trop Dis 4(8): e788. doi: 10.1371/journal.pntd.0000788.

Simmons Rosalía (2011) El Aedes albopictus habita en el área metropolitana, Periódico La Prensa, Consultado el: 27 de septiembre de 2012, disponible en: http://www.prensa.com/uhora/el-%E2%80%98aedes-albopictus%E2%80%99-habita-en-el-area-metropolitana/31190

System Biosciences (SBI) The PiggyBac Transposon System, Consultado el: 24 de enero de 2013, disponible: http://www.systembio.com/piggybac

Sindrome Doloroso Regional Complejo

Sinceros deseos de pronta mejoría a la presentadora de la Última Hora, Carmen Sousa

Este año muchos televidentes del programa la Última Hora, hemos estado al tanto del estado de salud de una de las presentadoras más queridas de Panamá, Carmen Julia Sousa. Muchos han leído en reseñas de periódicos sobre el Síndrome Doloroso Regional Complejo que padece actualmente Carmencita. Pero… ¿realmente conoces las implicaciones de este padecimiento? No puedo negar que para mí es desconocido el perfil clínico de una persona que padece SDRC y me gustaría compartir con ustedes los artículos revisados que hablan sobre este síndrome.

Empecemos con sus causas. El Síndrome Doloroso Regional Complejo (SDRC) de tipo I es causado por traumatismos de diverso grado como: contusiones, abrasiones, esguinces, heridas y fracturas o patologías no traumáticas (infarto de miocardio, lesiones cerebrovasculares contralaterales). El SDRC tipo I se caracteriza por los síntomas sensitivos y autonómicos, alteraciones motoras y en ocasiones síntomas inflamatorios.

Este síndrome se define también como un desorden o grupo de desórdenes que pueden desarrollarse como consecuencia de un trauma, con o sin una lesión nerviosa obvia. Se describe frecuentemente la existencia de dolor espontáneo, alodinia o hiperalgesia. En este último caso el dolor es desproporcionado respecto al factor que lo ha estimulado. La región dolorida presenta en algún momento cambios del flujo sanguíneo de la piel, actividad sudorípara anormal o edema.

El dolor se asocia a los cambios generados por el sistema nervioso autónomo. Las neuronas espinales pueden  aumentar su sensibilidad por los cambios anatómicos. A nivel supraespinal se observa reorganización de la corteza somatosensorial.

En la mayoría de los casos estos síntomas y signos se localizan en una extremidad que ha sufrido un traumatismo y durante su evolución tiende a progresar hacia el extremo distal de la extremidad sin seguir ningún patrón de distribución nerviosa periférica. En el pasado el SDRC tipo I ha recibido numerosos nombres y en particular el término de “causalgia menor” haciendo referencia a su similitud con la causalgia severa que es propia de la lesión de nervios, en  tanto que en el SDRC tipo II no se detecta lesión nerviosa periférica.

Se consideran otras formas clínicas del SDRC tipo I, el síndrome seudoangioneurótico, en el que predomina el edema y la atrofia ósea, el síndrome hombro-mano de Steinbrocker, con dolor y rigidez principalmente en el hombro y el síndrome de Sudeck con alteraciones vasculares en las partes acras de las extremidades.

En la actualidad el sídrome doloroso regional complejo (SDRC) de tipo II incluye principalmente a la causalgia. En la causalgia las alteraciones descritas no se limitan al territorio de distribución del nervio lesionado si no que lo rebasan y alcanzan una distribución distal generalizada.

Existe un subgrupo de neuropatías post-traumáticas que no cumple los requisitos clínicos para ser consideradas causalgias ya que los pacientes presentan hormigueo y dolor urente, limitados al territorio inervado por el nervio lesionado y sin tendencia a la disfunción. Estas neuropatías post-traumáticas localizadas no tienen los mismos mecanismos fisiopatológicos que la causalgia, aunque por ser secundarias a una lesión  nerviosa si son incluidas en el SDRC tipo II.

Síndrome Doloroso Regional Complejo

Las personas que sufre de SDRC pueden presentar las siguientes alteraciones:

  • Sensitivas:Estas alteraciones incluyen dolor y otros síntomas sensitivos. El dolor que sufren estos pacientes es de varios tipos:
    • Espontáneo:  desencadenado por diversos estímulos, puede ser urente, pulsátil, opresivo o punzante y con frecuencia se siente en la profundidad de la porción distal de la extremidad afectada. El dolor disminuye al elevar la extremidad y aumenta cuando desciende lo que sugiere un componente ortostático. Ambos estímulos causan hiperalgesia e hiperpatía:
      *La hiperalgesia: mecánica o térmica es la respuesta dolorosa amplificada.
      *La hiperpatía: es la sensación dolorosa prolongada tras el estímulo.
      La hiperalgesia y la hiperpatía presentan una distribución espacial difusa que no se corresponde con ninguno de los territorios de distribución nerviosa ni con la localización de la lesión precedente
    • Paroxístico: Los paroxismos de dolor son espontáneos y cuya intensidad causa quebranto. A esta gran variedad de síntomas dolorosos se puede asociar algún tipo de déficit somatosensitivo.
  • Disfunción del sistema autonómico: Los síntomas y signos de disfunción autonómica son secundarios a la actividad sudorípara anormal, los cambios del flujo sanguíneo de la piel y el edema. La coloración de la piel es variable, puede ser roja, azulada y pálida, en ocasiones moteada y su temperatura suele ser superior o inferior respecto de la región contralateral. La diferencia media de la temperatura de la piel entre la región afectada y la contralateral es aproximadamente de 3.5°C.
  • Disfunciones motoras: La disminución de fuerza de la extremidad con SDRC lleva a todos los músculos distales

Establecer el diagnóstico es complicado actualmente, dada la variedad del cuadro de esta patología, la inhibición simpática con fentolamina es la prueba más aceptada para diagnosticar un dolor de mantenimiento simpático.  Incluso algunas formas de diagnóstico y tratamiento pueden causar más discapacidad y disfunción. El principal objetivo de los pacientes con el SDRC, es disminuir el dolor, aumentar la función y permitir el restablecimiento de las actividades diarias del paciente. Aunque algunos tipos de tratamientos pueden ser efectivos, estos objetivos son mejor alcanzados a través de una cuidadosa selección de medicamentos, con técnicas psicológicas y de comportamiento, y rehabilitación física limitando procedimientos invasivos.

La idea centra en el manejo del SDRC es restaurar el miembro afectado. Los pacientes de SDRC tienen un perfil heterógeno a nivel psicológico y médico que los pacientes con neuropatía dolorosa diabética y neuralgia postherpética. Este síndrome es ampliamente estudiado en ensayos farmacológicos para tratar el dolor entre algunas drogas que pueden ser empleadas para tratar el SDRC son:

  • Drogas antiepilépticas: Gabapentin es una de las más prescibidas  en medicación contra el dolor neuropático en general, y específicamente en SDRC. Este tipo de medicación ha sido recientemente reportada para el tratamiento de SDRC. El mecanismo por el cual trabaja Gabapentin se cree que puede ser en la modulación de los canales de calcio a la subunidad alfa – 2 – beta. La droga ha sido estudiada extensivamente en neuropatía dolorosa diabética y neuralgia post herpética con una eficacia demostrada. Este medicamente ha demostrado una reducción significativa del dolor, comparado con los placebos.
    La mayoría de los ensayos clínicos emplean diseños con monoterapias para investigar su eficacia. Recientemente Gilron y colaboradores  investigaron el Gabapentin, la morfina y su combinación contra el dolor neuropático. El autor encontró que se obtiene mejor analgesia con bajas dosis de cada droga combinada que con las drogas usadas por separado.
  • Antidepresivos: Existe una amplia evidencia científica que apoya que el uso de antidepresivos tricíclicos (TCAs) en el dolor neuropático. Los efectos antihiperalgésicos de los TCAs esta probablemente relacionado con el aumento de las vías inhibitorias descendentes noradrenérgicas y serotonérgicas, y el bloqueo parcial de los canales de sodio. Estos mecanismos son independientes de sus efectos antidepresivos. Los TCA no son drogas benignas y una sobredosis intencional, puede ser tóxica comparado con los antidepresivos  selectivos de serotonina. Aunque existe literatura que apoye el uso de TCA en una variedad de condiciones de dolor neuropático, solo existe evidencia empírica que respalde su uso en SDRC.
  • Opioides: Es una opción controversial para el tratamiento del dolor crónico de origen no cancerígeno, y es particularmente cierto en el SDRC. Existe la creencia generalizada que son menos efectivos en dolor crónico neuropático respecto a su uso en estados de dolor nociceptivo agudo y subagudo. Aunque existe buena data que demuestra que los opioides pueden reducir en dolor y mejorar la calidad de vida en pacientes con dolor neuropático. Se debe resaltar que no hay estudios bien cotrolados que demuestren mejoras a largo plazo en dolor neuropático tratado con opioides. El dilema con el  tratamiento a largo plazo en SDRC es que el uso prolongado de opioides puede resultar en un problema que incluya tolerancia, hiperalgesia, efectos hormonales y la supresión del sistema inmune. A pesar de que puede prescribirse el tratamiento con opioides para reducir el dolor y mejorar la función, el tratamiento puede producir más dolor y disfunción en algunos pacientes.
  • Drogas anti-inflamatorias: son comúnmente usadas para tratar símtomas inflamatorias y el dolor que acompaña al SDRC. Estos medicamentos actúan inhibiendo las ciclooxigenasas y previniendo la síntesis de prostaglandinas, las cuales median la inflamación y la hiperalgesia. No existen estudios consistentes que confirmen la efectividad de los anti-inflamatorios en el dolor neuropático o SDRC. Con el reconocimiento del rol de la ciclooxigenasa espinal y sus efectos en la hiperalgesia, ahi un interés renovado en el estudio de una clase más vieja de medicamentos al igual que las Cox-2 selectivas. Corticosteroides sistémicos han mostrado ser útiles en el tratamiento de SDRC en estudios abiertos. Kingery concluyó que un corto ensayo con corticosteroides dan un buen soporte a los estudios. Aunque un uso prolongado de corticosteroides tienen un cuestionable factor de riesgo – beneficio y un sin número de contraindicaciones. Un posible mecanismo es la inducción de una respuesta inflamatoria exagerada en el tejido lastimado que es mediado por el exceso de radicales de oxígeno.

Fuente:

Paola Díaz-Zuluaga, Ricardo Plancarte-Sánchez, Antonio César Tamayo-Valenzuela (2004) Síndrome doloroso regional complejo, Estado actual, Cir Ciruj 2004; 72:225-239.

Petra Meier, David Zurakowski, Charles Berde, Navil Sethna (2010) Lumbar Sympathetic Blockade in Children with Complex Regional Pain Syndromes: A Double Blind Placebo-controlled Cossover Trial, Anesthesiology. Author manuscript; available in PMC 2010 August 1. Published in final edited form as: Anesthesiology. 2009 August; 111(2): 372-380. doi: 10.1097/ALN.0b013e3181aaea90 PMCID: PMC2724014

Mackey S, Feinberg S (2007) Pharmacologic Therapies for Complex Regional Pain Syndrome, Curr Pain Headache Rep. Author manuscript; available in PMC 2010 August 3. Published in final edited form as: Curr Pain  Headache Rep.2007 February; 11(1): 38-43.

 

El AMP-cíclico y el Cáncer

AMPc

La mejor forma de empezar esta revisión es definiendo qué es el AMP cíclico. El AMP cíclico  es un nucleótido que se genera a partir de ATP a través de la enzima adenilato ciclasa en respuesta a la estimulación hormonal de receptores de la superficie celular. El AMP cíclico actúa como molécula señal activando la quinasa A; se hidroliza a AMP mediante la fosfodiesterasa.

El AMP cíclico es absolutamente indispensable para la actividad de la proteína quinasa dependiente del AMP cíclico, una enzima que fosforila restos específicos de serina y/o treonina de numerosas proteínas celulares, incluyendo la fosforilasa quinasa y la glucógeno sintasa. La concentración intracelular de AMP cíclico determina la fracción de proteína quinasa que estará en su forma activa, así como también la velocidad a la cual fosforila a sus sustratos.

La concentración de AMP cíclico controla la fracción de una enzima en su forma fosforilada, también disminuyendo la velocidad a la cual este es desfosforilado. Por ejemplo en la glucógeno fosforilasa, un incremento en el AMP cíclico resulta en un aumento de la velocidad de activación de la enzima y también en una disminución de su velocidad de desactivación.

Diversos estudios en fisiología han demostrado que el AMP cíclico tiene un papel mediador del efecto de diversas hormonas. En el estudio realizado por Bürk, 1968, mostró que la cafeína y teofilina, que impiden la degradación del AMP cíclico, son capaces de afectar el crecimiento de cultivos celulares de hásmter (BHK).

Se ha podido establecer que la capacidad de proliferación de multitud de sistemas celulares es afectada, ya sea por agentes que impiden la degradación del AMP cíclico, entre ellos la cafeína y la teofilina (que afectan la actividad de las AMP ciclicofosfodiesterasas), o por mediación de agentes como las prostaglandinas, que incrementan la actividad de la adenilciclasa, enzima a la que se debe la síntesis del AMP cíclico.

En los estudios de Hsie & Puck, 1971 y Johnson, Friedman & Pastan, 1971, se observaron que las células malignas de ratón y de hámster son capaces de experimentar de manera reversible alteraciones morfológicas que demuestran un cierto retorno hacia las propiedades celulares normales, así como  una disminución en la velocidad de proliferación.

Poco después, diversos laboratorios hallaron que las células normales  experimentan fluctuaciones en sus niveles intracelulares de AMP cíclico. Los experimentos más representativos son los de Burger, Bombik, Breckenridge y Sheppard (1972), quienes estudiaron una población de fibroblastos normales de ratón BalbC/3T3 y observaron que, en comparación con sistemas de activa proliferación, las células en G0 tienen un mayor contenido intracelular de AMP cíclico.

Burger y colaboradores, pudieron demostrar que el estímulo a la proliferación era inefectivo cuando éste se suministraba en la fase G0 a fibroblastos Balb C/3T3 conjuntamente con niveles macromolares de AMP cíclico. Todas estas observaciones permiten concluir que el AMP cíclico está directamente involucrado en la proliferación celular regular en el sistema descrito.

Coincidente con su característica de impedir la proliferación celular, se ha observado que el AMP cíclico y sus análogos son capaces de  alterar la capacidad celular de incorporar nutrientes, capacidad que es antagonizada por altas concentraciones de suero.

Esto hace pensar que el crecimiento de las células de mamíferos está controlados por mitógenos usualmente presentes en el suero como nutrientes, los cuales son capaces de contrarrestar un posible comportamiento antimitógeno del AMP cíclico. En estos estudios se observa diversos efectos del AMP cíclico, tales como su capacidad de modificar la morfología de las células malignas, son antagonizadas por la colchicina y la vinblastina, capaces de modificar la forma y adherencia celular, afectando así la organización de los microtúbulos intracelulares.

Los niveles intracelulares del AMP cíclico son regulables a base de factores como:

  • su síntesis, causada por la adenilciclasa, enzima localizada en la membrana plasmática de la célula;
  • su degradación, causada por los AMP cíclicos fosfodiesterasas
  • su interacción con proteínas receptoras, las cuales suelen existir en asociación con proteínas quinasas, enzimas que participan en la fosforilación de proteínas cuando se liberan de su interacción con los receptores del AMP cíclico.

Esta última propiedad hace que una de las maneras como el AMP cíclico expresa su capacidad de regulación sea influenciando selectivamente la fosforilación de proteínas. Sin embargo tal acción del AMP cíclico en la fosforilación de proteínas no se limita a alteraciones en las proteínas de la membrana, sino que parece ser bastante más general. Como por ejemplo, Rieber y Bacalao (1974) han observado que ciertas condiciones  impiden la entrada de células de hámster a la fase de síntesis del ADN, tales como la adición de AMP cíclico o la exposición a temperaturas de 40° C  que impiden la proliferación, coinciden en producir una alteración selectiva en la fosforilación de las proteínas nucleares.

Es probable que una de las maneras en que el AMP cíclico influencia la modulación celular sea por medio de su vinculación diferencial con proteínas receptoras, lo cual puede determinar alteraciones importantes en la fosforilación de las proteínas, tanto nucleares, como citoplasmáticas y de las membranas.

En un estudio sobre la proteína CREB (Cyclic AMP-Responsive Element Binding) (Abramovitch et al, 2004), se menciona su importancia como factor de transcripción por múltiples vías de  señales de transducción en respuesta a un estímulo externo como: la actividad sináptica, los factores de crecimiento hormonal, las citoquinas y el estrés. Existen dos regiones independientes, conservadas; que su activación es a través del CREB: a)el dominio inducible de la quinasa, el cual contiene un residuo de serina en un sitio consenso de forsforilación 133 (1,2) y  b) un dominio básico zipper-leucina que regula la eficiencia de la unión del CREB a su elemento  promotor afín CRE (una secuencia palindrómica consenso TGACGTCA).

Zipper de leucina CREB-1 unido al ADN/ Yikrazuul hecho el 06/08/2009

A pesar que varias vías de señalización convergen a CREB, un estímulo externo específico puede activar un repertorio designado de genes. Previamente demostraron que bajo condiciones reducidas, CREB se une más eficientemente a su sitio de unión de ADN e incrementa la expresión génica en condiciones de hipoxia relativamente a normoxia. Este efecto es probablemente independiente a la fosforilación del CREB porque ellos no detectaron un cambio significativo en la relación entre un estado fosforilado y no fosforilado. las proteínas CREB tienen un mecanismo intrínseco de medir las concentraciones de oxígeno en la célula, permitiendo que hayan cambios en el nivel de expresión de los genes regulados por CREB.

En respuesta a la hipoxia, se dan procesos biológicos significativos, incluyendo la proliferación celular, la angiogénesis, procesos metabólicos, apoptosis e inmortalización celular implicando modificaciones malignas. Esta bien documentado que en diferentes líneas celulares, CREB media la expresión de una variedad de genes de respuesta a la hipoxia, incluyendo el factor de crecimiento vascular endotelial, lactato dehidrogenasa (LDH1) y los genes antiapoptóticos como IAP2 y Bcl2.

Varios estudios han revelado el rol de la familia de activadores CREB en el control de la supervivencia y proliferación celular. Alteraciones en la  unión de CRE con pérdida de la expresión de CREB fueron observadas en el cáncer adenocortical de la línea celular H295R. Alteraciones similares fueron encontradas en el tumor maligno adenocortical. Además se demostró que las CREB esta involucrado en el control de las metástasis en casos de células con melanoma. Por lo tanto parece que las diversas alteraciones que conducen a la activación o inactivación de componentes claves de las vías de señalización de AMPc se observan en la tumorigenesis.

Glorario:

1. CREB: es una proteína que actúa como factor de transcripción. Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas “elementos de respuesta a AMPc”, mediante los cuales incrementa o reduce la transcripción “downstream” regulada por estos genes.

Fuentes:

Abramovitch R, Tavor E, Jacob-Hirsch J, Zeira E, Amariglio N, Pappo O, Rechavi G, Galun E, Honigman A (2004) A Pivotal Role of Cyclic AMP- Responsive Element Bindig Protein in Tumor Progression, Cancer Research, 64, 1338-1346.

Rieber M (1977) Aspectos de Biología Celular y Transformación Maligna, Programa Regional de Desarrollo Científico y Tecnológico, Secretaría General de la OEA.

Voet D, Voet G. J (2004) Bioquímica, 3ra Edición, Buenos Aires: Médica Panamericana, 2006.

La Anatomía del Cáncer de Seno

El mes de octubre en Panamá y en muchos países se realizan campañas informativas sobre el cáncer, en especial, sobre el cáncer de seno y de próstata. A nivel mundial hay miles de mujeres que de la noche a la mañana pasan por una dura prueba donde su vida cambia radicalmente por un proceso celular maligno que es ampliamente estudiado por los científicos.

El cáncer inicia cuando las células comienzan a crecer sin control. Existen diversos tipos de cáncer pero todo comienzan por este proceso anormal en las células. Por definición el cáncer de seno es un tumor maligno que inicia en las células del seno. El tumor maligno está formado por un grupo de células cancerosas que puede crecer (invadir) en los tejidos o extenderse (metástasis) a otras partes del cuerpo.

Las partes principales del seno femenino son los lobulillos (glándulas productoras de leche), los conductos (tubos lácteos que conectan los lobulillos y el pezón) y el estroma (tejido adiposo y los ligamentos que rodean los conductos y lo lobulillos, los vasos sanguíneos y los vasos linfáticos. Los vasos linfáticos se asemejan a las venas, pero transportan linfa en vez de sangre. La mayoría de los cánceres del seno comienzan en los conductos, algunos en los  lobulillos y el resto en otros tejidos del seno.

El sistema linfático juega un papel crucial para entender como el cáncer de seno puede extenderse. La linfa es un líquido claro que tiene productos de desecho de los tejidos y células del sistema inmune. La mayoría de los vasos linfáticos del seno conducen a los ganglios linfáticos axiliares. Algunos de estos ganglios conducen a los ganglios ubicados sobre la clavícula (ganglios linfáticos supraclaviculares) y otros a los ganglios mamarios internos, próximos al esternón. Las células cancerosas también pueden entrar a los vasos sanguíneos y propagarse a través del torrente sanguíneo a otras partes del cuerpo.

Los ganglios linfáticos son pequeños grupos de células del sistema inmune que son importantes en la lucha contra infecciones.  Cuando las células cancerosas llegan a los ganglios linfáticos axilares, pueden continuar creciendo, lo que frecuentemente hace que se inflamen los ganglios linfáticos en la axila o en cualquier otro lugar. Si las células cancerosas del seno se han propagado hasta los ganglios linfáticos axilares, es más probable que también se hayan propagado a otros órganos del cuerpo.

He aquí la razón por la cual las células cancerosas pueden viajar a otros sitios del cuerpo (metástasis), para formarNódulos linfáticos del seno nuevos tumores, al llegar al torrente sanguíneo o los vasos linfáticos. No importa a donde se desplacen, siempre se les llamará por el sitio donde comenzó. Por ejemplo el cáncer de seno puede llegar al hígado pero seguirá siendo cáncer de seno, no cáncer de hígado.

No todos los tumores son cancerosos. Los tumores no cancerosos se les conoce como beningnos. Los tumores benignos pueden causar igualmente problemas si no son tratados, debido a que pueden crecer demasiado y causar presión en órganos saludable y tejidos próximos; pero no son capaces de invadir otros tejidos.

Es importante ser constante con la autoexploración del seno y tener siempre presente que ante la primera sospecha se debe  acudir inmediatamente al médico. En Panamá pueden acudir para orientación y tratamiento al:

Instituto Oncológico Nacional
Teléfono: 512-7000

Fuente:

American Cancer Society, Breast Cancer, disponible en: http://www.cancer.org/Espanol/cancer/cancerdeseno/Guiadetallada/index

National Comprehensive Cancer Network, American Cancer Society, Cancer del Seno, Guías de tratamiento para pacientes, Versión IX/Julio 2007.

Síndrome Opsoclonomioclónico y la Autoinmunidad

Las células inmunológicas (color marrón) ataca a un tumor en un niño con SOM - Revista Discover (2000)

Las patologías generadas por síndromes autoinmunes suelen ser poco comprendidas y en muchos casos su diagnóstico es difícil por ser poco comunes en la población en general. En una revisión de un artículo note el análisis a un caso del Síndrome Opsoclonomioclónico (SOM).

SOM es un raro desorden del movimiento, donde observamos que un infante desarrolla agudamente una serie de anormalidades neurológicas a través del paso de los días y semanas.

El diagnóstico es sencillo una vez surgen los movimientos oculares o el opsoclonus  que hace referencia a este tipo de  movimento ocular. Sin embargo, el opsoclonus  pueden ser una de las características más tardías del síndrome. Generalmente suelen darse un diagnóstico erróneo para esta condición y se le confunde con la ataxia cerebelosa aguda. La irritabilidad extrema del niño y la edad vulnerable  suele iniciar la búsqueda de un neuroblastoma oculto.

Además de los síntomas de opsoclonus, myoclonus (espasmos musculares), ataxia, también se observa: rabia, trastornos del sueño, trastornos en la expresión del lenguaje e hiperacusia. Entre las secuelas podemos encontrar desorden obsesivo compulsivo, déficit de atención, hiperactividad, trastorno cognitivo y el trastorno de oposición desafiante. En contraste con el desastre neurológico, la prognosis de supervivencia al tumor es excelente en SOM comparado con el neuroblastoma sin el SOM.

En el tiempo en que se ha estudiado esta condición se han observado patrones que hace que se cuestione viejos conceptos sobre este síndrome. Se cree que el SOM puede ser causado por un tumor  o por un virus basado en el hecho que el diagnóstico de un neuroblastoma se hace en el 50% de los casos de SOM, a pesar de la técnicas modernas de imagenología ya que este problema no es fácil de detectar en un escán cerebral. El cerebro contienenmiles de billones de enlaces neuronales el mal funcionamiento de un pequeño porcentaje genera los síntomas observados en los niños con SOM.

Este síndrome arroja evidencias que sugieren que puede existir dos etiologías diferentes. Se ha documentado en niños con SOM infecciones virales, entre las que se incluyen infecciones con ambos virus de ADN y RNA. Pero queda la duda respecto a si estas infecciones virales son el agente etiológico primario o serán desencadenantes secundarios.

En el caso médico analizado la infante presentó un tumor en el tórax que fue extirpado pero al final no fue el responsable directo de los síntomas del SOM en la niña. En este caso vemos que el sistema inmunológico de la niña recibía el mensaje de atacar al tumor, pero lo que desencadenaba era un ataque contra una proteína del cerebro.

En general las patologías autoinmunes se generan durante el desarrollo fetal donde se trata de eliminar las células inmunológicas capaces de reconocer las proteínas propias del organismo. En algunos casos este sistema de eliminación de este tipo de células falla y algunos tejidos aislados, como en este caso las células cerebrales quedan vulnerables a la actividad de las células inmunológicas. Así que a través de un tumor o un virus se elaboran proteínas que aparezcan en las neuronas cerebrales, estas últimas estarán a merced del sistema inmune. En este caso, el tumor había generado que el sistema inmune atacara a una proteína producida en el cerebro por las células de Purkinje

Otra posibilidad es que los niños puedan haber tenido ya un neuroblastoma en el momento en que sus síntomas clínicos motivan la búsqueda de un tumor, pero el tumor ha sido erradicado por el sistema inmune. Este argumento esta basado en el alto grado de infiltración linfocítica en el neuroblastoma, especialmente en los casos en que está asociado con el SOM.

En estudios se han reunido datos de que el SOM no es una enfermedad uniforme, ya que existe un subgrupo por razones clínicas e inmunológicas. Clínicamente hay niños que tienen un curso monofásico y con un poco de tratamiento convencional logran una remisión completa. Algunos casos terminan siendo un diagnóstico erróneo de ataxia cerebelosa aguda y no es tratada. El escenario más común es el niño que presenta una o más recaídas ya sea por infecciones o por intentos de reducción de esteroides y corticotropinas como tratamiento. Otro caso es donde estos niños tienen un cuadro multifásico frente a una enfermedad monofásica que nunca fue erradicada con éxito. Un tercer grupo de niños presentan a medida que progresa la enfermedad, retraso mental y motor e incapacidad en el comportamiento/cognitivo característico de este grupo.

Video Ilustrativo: Se observa en el video a Johan de 5 años que padece un Neuroblastoma  con OMS

Fuente:

Pranzatelli MR (2007) Opsoclonys-myoclonus syndrome, Movement disorders in children: a clinical update with video recordings, Ed. John Libbey Eurotext. 125-137

Prazantelli MR (2000) Fuego Aliado, Revista Discover, Edición de Mayo del 2000

El Rol de las Ciclooxigenasas

COX-1

Las Ciclooxigenasas son enzimas que permite al organismo producir unas sustancias llamadas prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Concretamente cataliza la reacción:

Araquidonato + AH2 + 2 O2 ↔ Prostaglandina H2 + A + H2O

Esta enzima puede actuar como dioxigenasa o como peroxidasa. Se une a un grupo hemo por cada subunidad que es un homodímero. Es una proteína de membrana periférica situada en la membrana de los microsomas y del retículo endoplasmático. Es inhibida por los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como la aspirina.

Se conoce dos isoformas de las ciclooxigenasas: la COX-1 y la COX-2, con alrededor de 600 aminoácidos cada una. Se conoce que la COX-1 y COX-2 difieren en un solo aminoácido aunque los sitios activos de las enzimas son idénticos. Para algunos autores podría existir una tercera isoforma: la COX-3, radicada en el cerebro, mientras que para otros no sería más que la COX-2 pero con funciones más propias de la COX-1. Estas enzimas poseen las siguientes funciones:

  • Ciclooxigenasa 1: Tiene como función la regulación de la proliferación de las células normales o neoplásticamente transformadas. La COX-1 es constitutiva en todos los tejidos especialmente en riñón y el tubo gastrointestinal. Participa en la producción de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiológicos tale como: protección del epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración de neutrófilo y también se expresan en el endotelio vascular. Se encuentra asociada al RE de las células. Se han descritos dos pequeñas isoformas (PCOX-1ª y PCOX-1b) de la COX-1. Estas proteínas derivan de un splicing alternativo del RNAm  del gen de la COX-1.
  • Ciclooxigenasa 2: Tiene como función mediar en los procesos inflamatorios en la señalización por prostanoides. La COX-2 se expresa tras inducción inflamatoria, aunque e es constitutiva en SNC y riñón. La expresión de la COX-2 es provocada por diversos mediadores inflamatorios en diversas células  y tejidos. Se encuentra asociada a la envoltura nuclear de las células.
  • Ciclooxigenasas 3: Isoforma de la COX1, se ha observado en humanos una abundante expresión del RNAm de la misma en el cortex cerebral y el corazón. La inhibición de esta isoforma podría estar relacionada con el efecto antipirético de muchos AINE.

AINE, inhibidores selectivos de la COX-2 y Paracetamol

COX-2

Son un grupo variado y químicamente heterógenos de fármacos principalmente antiinflamatorios, analgésicos y  antipiréticos, por lo que reducen los síntomas de la inflamación, el dolor y la fiebre. Todos ejercen  sus efectos por acción de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. En oposición con los corticoides (antiinflamatorios naturales)  el término no esteroideo se aplica a los AINE para recalcar su estructura química no esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios. Como analgésicos se caracterizan por no pertenecer a la clase de los narcóticos y actuar bloqueando la síntesis de prostaglandinas.
Los antiinflamatorios no esteroideos poseen una eficacia analgésica buena (pero frecuentemente menor a la de los opioides), tiene un inicio de acción relativamente rápido y efectos adversos por ejemplo: posible hemorragia digestiva letal y alteración del equilibrio hidroelectrolítico. Todos los efectos de las AINES – Analgésicos, Antiinflamatorios, antipiréticos y antiagregante plaquetarios- se cree que se deben a la reducción en la biosíntesis de prostanoides mediante la inhibición de las COX. Los AINE tradicionales inhiben las dos isoformas COX-1 y COX-2. Por lo tanto los nuevos inhibidores de la COX-2 son más selectivos. La eficacia analgésica de los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxbis) es aproximadamente igual a la de los AINE tradicionales pero los efectos adversos de la inhibición de la COX-2 tienen que definirse todavía completamente y son de algún modo controvertidos. La habilidad para inhibir selectivamente la COX-2 se ha relacionado con la diferencia del aminoácido en la posición 523 de la COX-1 y COX-2, isoleucinas en la COX-1 y valina en la COX-2.  Los efectos de Paracetamol se focalizan en el sistema nervioso central.

Con el advenimiento de los inhibidores de la ciclooxigenasa (Coxib) o inhibidores selectivos de la COX-2, la tendencia actual en las clasificaciones es a agruparlos según su capacidad —en una determinada concentración y utilizando métodos in vitro— de inhibir el 50% de la COX-2 en comparación con la concentración necesaria para inhibir el 50% de la COX-1. Las variaciones que se han visto en los datos reportados en los últimos años se relacionan con los diversos métodos experimentales de investigación utilizados para hallar resultados que ubiquen a un AINE en valores que indiquen su selectividad COX.[] De ahí que resumiendo todos los datos obtenidos se ha intentado agrupar a los AINE según:

  1. Equipotencia inhibidora de COX-2 versus COX-1
  2. El porcentaje de inhibición de COX-1 cuando se inhibe el 80% de la COX-2, que correspondería
  3. La concentración necesaria de un AINE para lograr efectos terapéuticos relevantes

Los AINEs, entonces, se pueden agrupar de acuerdo con su mecanismo de acción en inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.

Fuente:

Pecanha FM, Wiggers GA, Briones AM, Perez-Girón JV, Miguel M, García-Redondo AB, Vasallo DV, Alonso MJ, Salaices M (2009) The Role of Cyclooxygenase (COX)-2 Derived Prostanoids on Vasoconstrictor Responses to Phenylephrine is Increased by Exposure to Low Mercury Concentration.

Raffa RB, Rawls SM, Portyansky Beyzarov E (2008) Farmacología Ilustrada, I Ed., Barcelona, España: Elsevier Inc.

¿Hemoglobina en Plantas de Tabaco?

Mucho se ha hablado de los transgénicos y no podemos evitar caer el típico ejemplo de el maíz genéticamente modificado, el cual se ha convertido en un clásico en el tema de transgénicos. En el año de 1997 en Francia se realizó un notable ensayo para producir hemoglobina en plantas de tabaco con la esperanza de producir sangre artificial manipulando genéticamente plantas de tabaco.

Las expectativas para aquel entonces era contar en cinco años una producción industrial de la “sangre verde” de forma abundante y barata disponible en todo el mundo; 14 años después ante la curiosidad inevitable de reseñar e investigar sobre este trabajo y ver los resultados actuales deja un sabor amargo ver el poco avance desde entonces.

Esta investigación fue llevada a cabo por investigadores del “Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale” (INSERM), a través de la ingeniería genética, se logró que una planta de tabaco produjera hemoglobina. Esta hemoglobina es esencial para el trasporte de oxígeno de los pulmones a todos los tejidos del organismo.

En este artículo se hace mención a  un estudio realizado por un grupo japonés liderado por el investigador H.T. Naito, de la Universidad de Osaka quienes hacen los primeros estudios sobre compuestos con la capacidad de transportar oxígeno en el torrente sanguíneo; el fruto de este estudio es una serie de perfluorocarbonos, que son hidratos de carbono en los que todas las moléculas de carbono se remplazan por flúor: un compuesto totalmente inerte. Este compuesto al igual que la hemoglobina tiene la propiedad de tomar oxígeno al pasar por los pulmones y de descargarlos en todos los tejidos. Al igual que la sangre, se cargaba con anhídrido carbónico que se eliminaba al llegar a los pulmones. Al llevar este compuesto para realizar diversos ensayos se observó que no era enteramente inocuo y el precio era demasiado elevado como para pretender comercializarlo.

Actualmente estos compuestos se han aplicado en medicina en especial el Perflubron para diversas áreas:

  • Es un excelente medio para transportar gases respiratorios, puede transportar a una atmósfera de presión 20 veces más oxígeno que la salina.
  •  Puede usarse como surfactante en infantes prematuros.
  • Puede usarse en el tratamiento de lesiones pulmonares subagudas y subagudas (ARDS).
  • Remueve cuerpos extraños en caso de edema pulmonar

Regresando a la sangre verde, las expectativas para esta producción era obtener mejores precios y rapidez en el proceso de producir hemoglobina pero el producto que se obtiene en el tabaco es incompleto, ya que esta sangre vegetal no posee glóbulos blancos ni plaquetas. En principio según los investigadores esta sangre no presenta ningún riesgo de infección ni problemas de compatibilidad, es fácil de transportar y de conservar, sería de gran ayuda en casos de hemorragia masivas y en pacientes que requieran constantes transfusiones.

En este trabajo se logró sintetizar las proteínas de las dos cadenas alfa y la beta. Una vez logrado esto introdujeron esas proteínas en una planta de tabaco, que para los ingenieros genéticos tiene la misma funcionalidad que un cobayo de laboratorio para estos estudios. La síntesis de estas proteínas se hacen a partir de genes, que son segmentos del ADN . El ADN es una molécula que se encuentra en el núcleo de las células. Todos los genes están constituidos por un conjunto de pequeñas unidades que reciben el nombre de nucleótidos.

Los investigadores franceses reconstituyeron dos genes sintéticos, capaces de incorporarse a una célula de tabaco. Agregaron en las extremidades de cada uno un iniciador  y un finalizador que pudieran ser reconocido por la maquinaria celular de la planta. Obtuvieron así, dos genes completamente artificiales, que luego fueron puestos uno al lado del otro. Hecho eso, la última parte del experimento consistió en trasferir ese montaje genético a las células de una hoja de tabaco aisladas previamente. Esto se realizó a través de un vector, un agente que permitiera la unión, como vector se eligió al Agrobacterium tumefaciens, que es una bacteria del suelo responsable de la proliferación celular en áreas como el tallo y las raíces. Esta bacteria se escogió porque tiene una característica muy ventajosa para estos trabajos ya que transfiere naturalmente su material genético a las células vegetales.

En términos más simples, la información genética de la hemoglobina fue introducida en la bacteria, que a su vez la introdujo en las células del tabaco. Estas a su vez integraron a su propio patrimonio la información genética que llevaba las instrucciones necesarias para la síntesis de hemoglobina. Por supuesto la síntesis se hace en el citoplasma de las células de tabaco. Al multiplicarse, las células de la planta transmitieron a sus descendientes la información genética que ellas habían heredado.

1) De una médula ósea se toman los eritoblastos 2) Las células que dan origen a los glóbulos. El ADN de estas células contienen los dos genes 3) de la síntesis de la hemoglobina se agregan un iniciador y un finalizador 4) Estos son introducidos dentro de la E. coli para que se multipliquen y se recurre a la A. tumefaciens 5) El Plásmido 6) Transporta esos genes 7) dentro de las células del tabaco donde se integran al ADN


El siguiente paso era conocer en qué parte de la planta del tabaco se había alojado en mayor concentración estas nuevas células cargadas de hemoglobina. Las respuestas las dio un estudio hecho con rayos láser concluyendo que: las semillas y las raíces eran las partes donde se habían agrupado estas nuevas células transgénicas. El resto del estudio fue más simple ya que a través de un proceso industrial manejado por un cromatógrafo se extrajeron las proteínas de la planta. Aunque su rendimiento es aún bajo, se esperaba que en los próximos años obtener cantidades más significativas.

8) Los genes 9) sintetizan los dos tipos de cadenas de proteínas propias de la hemoglobina 10) los cuales captan, dentro de los cloroplastos, un grupo de los pigmentos ferrosos 11) Luego las cadenas se asocian de dos en dos para formar las moléculas de la hemoglobina 12) Las células vegetales colocadas en cultivo 13) Regeneran las plantas de tabaco transgénico 14) cuyas semillas serán utilizadas para extraer hemoglobina

En teoría la propuesta de este trabajo es interesante en el plano científico pero a la  hora de llevarlos a estratos más comerciales, cuando hay  de equiparar procesos a niveles industriales observamos que muchos de estos trabajos y proyectos de investigación pierden funcionalidad. Generalmente los institutos, universidades, centros de investigación cambian de línea de trabajo. A veces el trabajo puede presentar una buena propuesta pero es interesante como el temor de algunos analistas hace que la opinión pública no acepte comer alimentos transgénicos; ahora para a aceptar sangre transgénica se requerirá de mucho tiempo, por la tendencia observada, para que estos trabajos pueda llegar a ser funcionales en un futuro.

Fuente:

AG (1997) Sangre Verde, Revista Conozca Más

Department of Respiratory Care Education, Perfluorcarbon,  http://classes.kumc.edu/cahe/respcared/liquidventilation/wikeper.html, consultado el 27 de mayo 2011.


¿Qué es Sarampión? – Aspectos en Virología e Inmunología

Diagrama del Virus del Sarampión

En días pasados se han reportado cuatro casos de sarampión en Panamá, los cuales fueron contraídos en el extranjero por estudiantes que se encontraban en Polonia e Israel; conllevando a la realización de un cerco epidemiológico en el aeropuerto Internacional de Tocumen  para evitar que aumente el número de personas infectadas. Pero para muchas personas será de interés saber ¿qué es sarampión? y sus implicaciones en la salud humana.

Básicamente podemos decir que el agente causal del sarampión es un virus que se encuentra clasificado dentro de la familia de los paramixovirus, género Morbillivirus. Su material genético está constituido por ARN de simple cadena de sentido negativo, lineal, el cual codifica al menos seis proteínas estructurales del virión.

De estas seis proteínas, tres se encuentran en la envoltura que comprende una proteína de matriz que juega un papel importante en el ensamblaje de dos tipos de proyecciones de glicoproteínas (pleplómeros). Una de estas proyecciones es la hemaglutinina, la cual media en la adsorción a la superficie celular, la otra media la fusión celular, la hemólisis y la entrada viral a la célula. No hay actividad de neuraminidasa. El receptor en la membrana celular para el virus del sarampión es el CD46, que regula la activación del complemento.

La población con un mayor riesgo al virus son los niños y personas de edad avanzada, el cual es sumamente contagioso y se transmite de una persona a otra a través de pequeñas gotas respiratorias.  A través de este mecanismo el virus se implanta en la parte superior del tracto respiratorio y se da la replicación viral en el epitelio mucoso respiratorio. Aunque el sarampión no  restringe directamente el metabolismo de la célula huesped, las células susceptibles son dañadas o destruidas por la replicación viral intensa  y por la fusión celular con la subsecuente formación de sincitios causando que el virus pueda pasar directamente de una célula a otra y eludir el control de la respuesta humoral. Las inclusiones aparecen sobre todo en el citoplasma y están compuestas de partículas víricas incompletas.

Esto resulta en la disrupción del citoesqueleto celular (lisis celular), desorganización cromosomal y la aparición de cuerpos de inclusión dentro del nucleo y citoplasma de determinado tipo de células por ejemplo células cerebrales. Seguido a la replicación observamos la diseminación viral a través de la vía linfática desde la célula huésped hasta sitios distantes, incluyendo tejido linfoide, médula ósea, visceras abdominales y la piel. Se puede evidenciar la presencia del virus en la sangre durante la primera semana después de contraer la enfermedad  y la viruria persiste por 4 días después de la aparición de las erupciones.

Durante la fase virémica, el virus del sarampión infecta los linfocitos T y B, Monocitos circulantes y leucocitos polimorfonucleares sin la producción de citolisis. También se produce una profunda depresión de la inmunidad mediada por célula durante la fase aguda de la enfermedad y puede persistir por varias semanas.

El exantema maculopapuloso del sarampión es producido por la acción de los linfocitos T inmunes que se dirigen frente a las células endoteliales infectadas por el virus del sarampión que reviste el interior de los pequeños vasos sanguíneos. En la mayoría de los pacientes que se recuperan del exantema, conservan una inmunidad frente al virus del sarampión para toda la vida

En adición a la necrosis y a los cambios por inflamación en el tracto respiratorio algunas características en el sarampión son notables. Las lesiones en las piel evidencian vasculitis caracterizada por dilatación vascular, edema e inflitrado celular perivascular mononuclear. El tejido linfático muestra cambio hiperplásticos y a menudo se observa células gigantes, multinucleadas ( Células Warthin- Finkeldey). Algunas de las células gigantes tienen inclusiones intracitoplasmáticas e intranucleares.

La inmunidad celular es responsable de la mayoría de los síntomas, sin embargo es esencial para el control de la infección del virus del sarampión. En casos de niños con deficiencia en los linfocitos T que se encuentran infectados por el virus pueden presenta un cuadro atípico de neumonía de células gigantes sin exantemas.

Durante la infección, y semanas posteriores el virus reduce la respuesta inmunitaria al infectar directamente a los monocitos, linfocitos T y B y favorece la síntesis de citocinas asociadas a las respuestas TH2, en especial de las interleucina 4 (IL-4), IL-5, IL-10 e IL-13, por parte de los linfocitos T. Estas citocinas reducen la capacidad inmunitarias protectoras y celular adecuadas.

Fuente:

Knipe DM, Howley PM (2007) Fields Virology, 5ta Ed., Lippincott: Williams & Wilkins

Murray PR, Rosenthal KS, Pfaüer MA  (2006) Microbiología Médica, 5ta Ed., Madrid, España: Elsevier España S.A.

Ryan KJ, Ray CG (2004) Medical Microbiology, An Introduction to Infectious Disease, 4ta Ed. Estados Unidos: McGraw Hill