La Nanomedicina y el cáncer

Nanoparticulas

Nanopartículas en la detección de cáncer

El concepto de nanomedicina puede ser descrito como el uso de materiales entre 1 a 100 nanómetros, aplicados a la salud y medicina. La nanomedicina es un método novedoso para el tratamiento del cáncer, ante las limitantes en los tratamientos actuales como: la baja especificidad de los fármacos a las células tumorales, baja biodisponibilidad  y biodegradación de los mismos.

El interés principal que se adjudica a la nanotecnología es el de mejorar los métodos diagnósticos actuales y el desarrollar mejores sistemas de administración de medicamentos para obtener terapias mas eficaces contra enfermedades como el cáncer. Uno de los mas importantes problemas que tiene la medicina actualmente es que no se conoce un método efectivo para la aplicación de medicamentos u otros agentes terapéuticos en el lugar exacto que lo necesite el cuerpo del paciente.   

Actualmente existen muchas limitaciones en el estudio del Cáncer debido a la complejidad que presenta esta enfermedad. Actualmente, se considera como tratamiento “efectivo” la quimioterapia, la radioterapia y cirugía.

Los tratamientos que se brindan en centros oncológicos son muy invasivos y la nanotecnología brinda la posibilidad de tratamientos menos agresivos, específicos al tejido canceroso específico, utilizando bajas dosis del fármaco, obteniendo una disminución en los efectos secundarios y optimizando los resultados esperados.

El principal reto que presenta el cáncer es la metástasis, que dificulta el control de tumores cancerosos. La Nanotecnología  tiene soluciones para controlar la metástasis, monitoreando sensores genéticos y proteínicos, aplicados in vivo. Otra Gran dificultad para los estudios en cáncer es que la metástasis se produce antes de que se detecte.

Prototipos de nanopartículas contra el cáncer

Estas unidades son más grandes que los átomos y las moléculas. No obedecen a la química cuántica, ni a las leyes de la física clásica, presentando características propias. Se sitúan a corto plazo como una de las aplicaciones más inmediatas de la nanotecnología con productos y sectores que ya están presentes en el mercado.

Las nanopartículas están avanzando con descubrimientos casi diarios en muchos frentes. Obviamente estamos refiriéndonos a las nanopartículas creadas artificialmente a través de la ingeniería de partículas en los laboratorios, creadas a nanoescala por investigadores.

Las Nanopartículas forman parte de la nanotecnología avanzada que consta de la fabricación molecular con las especificaciones del área en el que se empleará. Entre las Nanopartículas que se perfila, utilizar en tratamientos contra el cáncer tenemos:

  • Quantum dots, son nanopartículas hechas de semiconductores que tengan propiedades singulares ópticas y eléctricas magnéticas (Jiang et al. 2004; Jain, 2005; Chan, 2006).
  • Los Dendrimers  se tratan de una nanopartícula  tridimensional ramificada, puede servir como buen agente de entrega del tratamiento. Es normalmente utilizado en la evolución terapéutica que se orienta a las células cancerosas. . (Ha et al., 2005; Jain, 2005).
  • Nanoshells son nanopartículas hechas de sílice completamente cubiertas de oro, su diámetro puede variar de 100nm a varios cientos de nanómetros, los investigadores están tratando de hacer uso de nanoesferas de oro para la detección y tratamiento de células cancerosas. . (Ha et al., 2005; Jain, 2005).

También entre otras nanopartículas cabe mencionar: partículas poliméricas, partículas magnéticas, nanotubes (estas nanopartículas mencionada son mas prácticas para el tratamiento del cáncer que otras). Todas estas partículas forman la materia prima para desarrollar los tratamientos contra el cáncer.

Nanopartículas contra el cáncer de próstata

La orientación de los estudios en Nanopartículas para tratar el cáncer de próstata (Langer y Farhrokzad et al.), ha mostrado buenos resultados en efectos de la unión de oligonucleótidos (peptídicos o ácidos a moléculas específicas), en las células cancerosas  y disminución de la masa tumoral.

Estos oligonucleótidos de ADN o ARN con la capacidad de unión a antígenos son mejor conocidos como “aptamers”.

Los aptamers presentan las siguientes características: no son muy grandes (no afectan la molécula en su globalidad), no presentan inmunogenidad, tienen una gran estabilidad, gran afinidad y especificad. Estas características son muy importantes en la acción de la droga.

Un punto muy importante en este estudio fue la disminución de efectos secundarios en células sanas. En el estudio se empleó modelos animales, los cuales fueron inducidos y se evaluaron durante 21 días bajo diversas condiciones, la masa del tumor se evalúo durante 109 días.

También estos estudios trataron los problemas del cese de circulación por el sistema reticuloendotelial con el poli(óxido de etileno) modificado con poli(beta aminoácidos ester), (Amiji y Langer et al). Por este medio se aplicaron estas dos nanopartículas a los ratones observando su eficacia para mantener la circulación.

Nanopartículas contra el cáncer de mama

En otra investigación realizada por Kommareddy y Amiji donde trabajaron con las Nanopartículas Poli(etilenglicol)- modificados con gelatina tiolada. Para tratar el cáncer de mama mediante Nanopartículas que entregan genes terapéuticos.

Igualmente se trabajaron con ratones donde se demostró que estas nanopartículas trabajan como vectores y son un  medio seguro de entrega de genes para inhibir el crecimiento del tumor sólido, estas nanopartículas se inyectan directamente por el torrente sanguíneo y actúa directamente en el tumor donde se encuentra la proteína sFlt, esta proteína forma parte de los receptores solubles del tumor auxiliándose por un factor angiogénico quien corta el suministro de sangre al tumor conllevando a su destrucción.

En esta investigación se decidió trabajar con gelatina para la colección de nanopartículas para mayor seguridad contra el rechazo en el cuerpo humano.La gelatina tiolada se modificó para que reaccionara con metoxi – poli (etilenglicol)- succinimidil glutarato para prolongar la permanencia en el cuerpo in vivo. Esta técnica presentó mayor captación y retención de nanopartículas posteriores a su administración.

Detección temprana del cáncer

Otra  aplicación de gran importancia en el cáncer es el uso de Nanopartículas para la detección temprana del cáncer, en el artículo “Dual-modality Microbeads Identify Disease Biomarkers”  (Tuschar Sathe, 2007), se basa en una técnica  donde se añaden nanopartículas ópticas y magnéticas. Que permite el uso de un campo magnético donde las nanopartículas se desplazan entre los poros de micro cuentas.
La adición de nanopartículas magnéticas permite el uso de un campo magnético para atraer o eliminar cuentas.

Tomando  este procedimiento Sathe, introduce fluorescentes puntos cuánticos y nanopartículas de óxido de hierro magnético. Se sintetizan los puntos cuánticos de diferentes colores y diferentes tamaños dándole una particularidad óptica permitiendo a los investigadores detectar moléculas de varios destinatarios.

En diagnósticos mediante la orina o sangre se identifican ciertas moléculas presentes que indican la presencia de ciertas enfermedades.

Cómo ya se pudo observar la Nanotecnología ha traído nuevos conocimientos en el área tanto diagnostica con marcadores de células cancerosas como terapeuta atacando los tumores cancerosos, siendo mucho mas eficiente respecto a otros métodos que combaten el cáncer.

Referencias:

Sathe TR, Agrawal A, Nie S. Mesoporous Silica Beads Embedded  with Semiconductor Quantum Dots and Iron Oxide Nanocrystals: Dual-Function Microcarriers for Optical Encoding and Magnetic Separation. Anal. Chemistry. 2006; 78: 5627- 5632.

Kommareddy S, Amiji M. Biodistribution and Pharmacokinetic Analysis of Long-Circulation Thiolated Gelatin Nanoparticles Following Systemic Administration in Breast Cancer-Bearing Mice. J Pharm Sci; in press.

Farokhzad OC, Karp JM, Langer R. Nanoparticle-aptamer bioconjugates for cancer targeting. Expert Opin. Drug Deliv. 2006; 3: 311-324

Beeta Ehdaie, Department of Biomedical Engineering, School of Engineering and Applied Sciences, University of Virginia, Charlottesville,VA 22904, USA, Application of Nanotechnology in Cancer Research: Review of Progress in the National Cancer Institute’s Alliance for Nanotechnology

Gregory J. Downing, Director, Office of Technology and Industrial Relations National Cancer Institute, Nanotechnology Characterization Laboratory: Supporting Medical Product Development for Cancer Applications National Toxicology Program Board of Scientific Advisors March 15, 2006

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El AMP-cíclico y el Cáncer

AMPc

La mejor forma de empezar esta revisión es definiendo qué es el AMP cíclico. El AMP cíclico  es un nucleótido que se genera a partir de ATP a través de la enzima adenilato ciclasa en respuesta a la estimulación hormonal de receptores de la superficie celular. El AMP cíclico actúa como molécula señal activando la quinasa A; se hidroliza a AMP mediante la fosfodiesterasa.

El AMP cíclico es absolutamente indispensable para la actividad de la proteína quinasa dependiente del AMP cíclico, una enzima que fosforila restos específicos de serina y/o treonina de numerosas proteínas celulares, incluyendo la fosforilasa quinasa y la glucógeno sintasa. La concentración intracelular de AMP cíclico determina la fracción de proteína quinasa que estará en su forma activa, así como también la velocidad a la cual fosforila a sus sustratos.

La concentración de AMP cíclico controla la fracción de una enzima en su forma fosforilada, también disminuyendo la velocidad a la cual este es desfosforilado. Por ejemplo en la glucógeno fosforilasa, un incremento en el AMP cíclico resulta en un aumento de la velocidad de activación de la enzima y también en una disminución de su velocidad de desactivación.

Diversos estudios en fisiología han demostrado que el AMP cíclico tiene un papel mediador del efecto de diversas hormonas. En el estudio realizado por Bürk, 1968, mostró que la cafeína y teofilina, que impiden la degradación del AMP cíclico, son capaces de afectar el crecimiento de cultivos celulares de hásmter (BHK).

Se ha podido establecer que la capacidad de proliferación de multitud de sistemas celulares es afectada, ya sea por agentes que impiden la degradación del AMP cíclico, entre ellos la cafeína y la teofilina (que afectan la actividad de las AMP ciclicofosfodiesterasas), o por mediación de agentes como las prostaglandinas, que incrementan la actividad de la adenilciclasa, enzima a la que se debe la síntesis del AMP cíclico.

En los estudios de Hsie & Puck, 1971 y Johnson, Friedman & Pastan, 1971, se observaron que las células malignas de ratón y de hámster son capaces de experimentar de manera reversible alteraciones morfológicas que demuestran un cierto retorno hacia las propiedades celulares normales, así como  una disminución en la velocidad de proliferación.

Poco después, diversos laboratorios hallaron que las células normales  experimentan fluctuaciones en sus niveles intracelulares de AMP cíclico. Los experimentos más representativos son los de Burger, Bombik, Breckenridge y Sheppard (1972), quienes estudiaron una población de fibroblastos normales de ratón BalbC/3T3 y observaron que, en comparación con sistemas de activa proliferación, las células en G0 tienen un mayor contenido intracelular de AMP cíclico.

Burger y colaboradores, pudieron demostrar que el estímulo a la proliferación era inefectivo cuando éste se suministraba en la fase G0 a fibroblastos Balb C/3T3 conjuntamente con niveles macromolares de AMP cíclico. Todas estas observaciones permiten concluir que el AMP cíclico está directamente involucrado en la proliferación celular regular en el sistema descrito.

Coincidente con su característica de impedir la proliferación celular, se ha observado que el AMP cíclico y sus análogos son capaces de  alterar la capacidad celular de incorporar nutrientes, capacidad que es antagonizada por altas concentraciones de suero.

Esto hace pensar que el crecimiento de las células de mamíferos está controlados por mitógenos usualmente presentes en el suero como nutrientes, los cuales son capaces de contrarrestar un posible comportamiento antimitógeno del AMP cíclico. En estos estudios se observa diversos efectos del AMP cíclico, tales como su capacidad de modificar la morfología de las células malignas, son antagonizadas por la colchicina y la vinblastina, capaces de modificar la forma y adherencia celular, afectando así la organización de los microtúbulos intracelulares.

Los niveles intracelulares del AMP cíclico son regulables a base de factores como:

  • su síntesis, causada por la adenilciclasa, enzima localizada en la membrana plasmática de la célula;
  • su degradación, causada por los AMP cíclicos fosfodiesterasas
  • su interacción con proteínas receptoras, las cuales suelen existir en asociación con proteínas quinasas, enzimas que participan en la fosforilación de proteínas cuando se liberan de su interacción con los receptores del AMP cíclico.

Esta última propiedad hace que una de las maneras como el AMP cíclico expresa su capacidad de regulación sea influenciando selectivamente la fosforilación de proteínas. Sin embargo tal acción del AMP cíclico en la fosforilación de proteínas no se limita a alteraciones en las proteínas de la membrana, sino que parece ser bastante más general. Como por ejemplo, Rieber y Bacalao (1974) han observado que ciertas condiciones  impiden la entrada de células de hámster a la fase de síntesis del ADN, tales como la adición de AMP cíclico o la exposición a temperaturas de 40° C  que impiden la proliferación, coinciden en producir una alteración selectiva en la fosforilación de las proteínas nucleares.

Es probable que una de las maneras en que el AMP cíclico influencia la modulación celular sea por medio de su vinculación diferencial con proteínas receptoras, lo cual puede determinar alteraciones importantes en la fosforilación de las proteínas, tanto nucleares, como citoplasmáticas y de las membranas.

En un estudio sobre la proteína CREB (Cyclic AMP-Responsive Element Binding) (Abramovitch et al, 2004), se menciona su importancia como factor de transcripción por múltiples vías de  señales de transducción en respuesta a un estímulo externo como: la actividad sináptica, los factores de crecimiento hormonal, las citoquinas y el estrés. Existen dos regiones independientes, conservadas; que su activación es a través del CREB: a)el dominio inducible de la quinasa, el cual contiene un residuo de serina en un sitio consenso de forsforilación 133 (1,2) y  b) un dominio básico zipper-leucina que regula la eficiencia de la unión del CREB a su elemento  promotor afín CRE (una secuencia palindrómica consenso TGACGTCA).

Zipper de leucina CREB-1 unido al ADN/ Yikrazuul hecho el 06/08/2009

A pesar que varias vías de señalización convergen a CREB, un estímulo externo específico puede activar un repertorio designado de genes. Previamente demostraron que bajo condiciones reducidas, CREB se une más eficientemente a su sitio de unión de ADN e incrementa la expresión génica en condiciones de hipoxia relativamente a normoxia. Este efecto es probablemente independiente a la fosforilación del CREB porque ellos no detectaron un cambio significativo en la relación entre un estado fosforilado y no fosforilado. las proteínas CREB tienen un mecanismo intrínseco de medir las concentraciones de oxígeno en la célula, permitiendo que hayan cambios en el nivel de expresión de los genes regulados por CREB.

En respuesta a la hipoxia, se dan procesos biológicos significativos, incluyendo la proliferación celular, la angiogénesis, procesos metabólicos, apoptosis e inmortalización celular implicando modificaciones malignas. Esta bien documentado que en diferentes líneas celulares, CREB media la expresión de una variedad de genes de respuesta a la hipoxia, incluyendo el factor de crecimiento vascular endotelial, lactato dehidrogenasa (LDH1) y los genes antiapoptóticos como IAP2 y Bcl2.

Varios estudios han revelado el rol de la familia de activadores CREB en el control de la supervivencia y proliferación celular. Alteraciones en la  unión de CRE con pérdida de la expresión de CREB fueron observadas en el cáncer adenocortical de la línea celular H295R. Alteraciones similares fueron encontradas en el tumor maligno adenocortical. Además se demostró que las CREB esta involucrado en el control de las metástasis en casos de células con melanoma. Por lo tanto parece que las diversas alteraciones que conducen a la activación o inactivación de componentes claves de las vías de señalización de AMPc se observan en la tumorigenesis.

Glorario:

1. CREB: es una proteína que actúa como factor de transcripción. Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas “elementos de respuesta a AMPc”, mediante los cuales incrementa o reduce la transcripción “downstream” regulada por estos genes.

Fuentes:

Abramovitch R, Tavor E, Jacob-Hirsch J, Zeira E, Amariglio N, Pappo O, Rechavi G, Galun E, Honigman A (2004) A Pivotal Role of Cyclic AMP- Responsive Element Bindig Protein in Tumor Progression, Cancer Research, 64, 1338-1346.

Rieber M (1977) Aspectos de Biología Celular y Transformación Maligna, Programa Regional de Desarrollo Científico y Tecnológico, Secretaría General de la OEA.

Voet D, Voet G. J (2004) Bioquímica, 3ra Edición, Buenos Aires: Médica Panamericana, 2006.

La Anatomía del Cáncer de Seno

El mes de octubre en Panamá y en muchos países se realizan campañas informativas sobre el cáncer, en especial, sobre el cáncer de seno y de próstata. A nivel mundial hay miles de mujeres que de la noche a la mañana pasan por una dura prueba donde su vida cambia radicalmente por un proceso celular maligno que es ampliamente estudiado por los científicos.

El cáncer inicia cuando las células comienzan a crecer sin control. Existen diversos tipos de cáncer pero todo comienzan por este proceso anormal en las células. Por definición el cáncer de seno es un tumor maligno que inicia en las células del seno. El tumor maligno está formado por un grupo de células cancerosas que puede crecer (invadir) en los tejidos o extenderse (metástasis) a otras partes del cuerpo.

Las partes principales del seno femenino son los lobulillos (glándulas productoras de leche), los conductos (tubos lácteos que conectan los lobulillos y el pezón) y el estroma (tejido adiposo y los ligamentos que rodean los conductos y lo lobulillos, los vasos sanguíneos y los vasos linfáticos. Los vasos linfáticos se asemejan a las venas, pero transportan linfa en vez de sangre. La mayoría de los cánceres del seno comienzan en los conductos, algunos en los  lobulillos y el resto en otros tejidos del seno.

El sistema linfático juega un papel crucial para entender como el cáncer de seno puede extenderse. La linfa es un líquido claro que tiene productos de desecho de los tejidos y células del sistema inmune. La mayoría de los vasos linfáticos del seno conducen a los ganglios linfáticos axiliares. Algunos de estos ganglios conducen a los ganglios ubicados sobre la clavícula (ganglios linfáticos supraclaviculares) y otros a los ganglios mamarios internos, próximos al esternón. Las células cancerosas también pueden entrar a los vasos sanguíneos y propagarse a través del torrente sanguíneo a otras partes del cuerpo.

Los ganglios linfáticos son pequeños grupos de células del sistema inmune que son importantes en la lucha contra infecciones.  Cuando las células cancerosas llegan a los ganglios linfáticos axilares, pueden continuar creciendo, lo que frecuentemente hace que se inflamen los ganglios linfáticos en la axila o en cualquier otro lugar. Si las células cancerosas del seno se han propagado hasta los ganglios linfáticos axilares, es más probable que también se hayan propagado a otros órganos del cuerpo.

He aquí la razón por la cual las células cancerosas pueden viajar a otros sitios del cuerpo (metástasis), para formarNódulos linfáticos del seno nuevos tumores, al llegar al torrente sanguíneo o los vasos linfáticos. No importa a donde se desplacen, siempre se les llamará por el sitio donde comenzó. Por ejemplo el cáncer de seno puede llegar al hígado pero seguirá siendo cáncer de seno, no cáncer de hígado.

No todos los tumores son cancerosos. Los tumores no cancerosos se les conoce como beningnos. Los tumores benignos pueden causar igualmente problemas si no son tratados, debido a que pueden crecer demasiado y causar presión en órganos saludable y tejidos próximos; pero no son capaces de invadir otros tejidos.

Es importante ser constante con la autoexploración del seno y tener siempre presente que ante la primera sospecha se debe  acudir inmediatamente al médico. En Panamá pueden acudir para orientación y tratamiento al:

Instituto Oncológico Nacional
Teléfono: 512-7000

Fuente:

American Cancer Society, Breast Cancer, disponible en: http://www.cancer.org/Espanol/cancer/cancerdeseno/Guiadetallada/index

National Comprehensive Cancer Network, American Cancer Society, Cancer del Seno, Guías de tratamiento para pacientes, Versión IX/Julio 2007.