Trastornos Citogenéticos

Los trastornos cromosómicos constituyen una categoría importante dentro de las enfermedades genéticas abarcando una gran porción del conjunto de problemas reproductivos, malformaciones congénitas y retraso mental y son un factor importante en la patogenia del cáncer.

Las anomalías cromosómicas específicas son responsables de cientos de síndromes identificables  que, en conjunto , son más frecuentes que todos los trastornos monogénicos mendelianos juntos. (Nussbaum et al 2008)

El análisis sistemático del cariotipo a nivel citológico, actualmente se apoya en el cariotipado molecular; donde se aplican las técnicas de análisis genómico para la evaluación de las características del cariotipo a nivel del genoma completo.

El análisis cromosómicos se indica en medicina como un procedimiento de diagnóstico sistemático para la evaluación de fenotipos contemplando diversas situaciones clínicas en las que convenga utilizar un análisis citogenético. Por ejemplo:

  • Problemas en el crecimiento y desarrollo temprano: este tipo de hallazgo es frecuente en niños con anomalías cromosómica, aunque no sólo se observa en este tipo de alteraciones. Ejemplo: Retraso del desarrollo, la dismorfología facial, las malformaciones múltiples, baja estatura, genitales ambiguos y retraso mental.
  • Nacidos muertos y muerte neonatal: este caso tiene alta incidencia de anomalías cromosómicas   respecto a los niños que llegan a nacer. También es elevada entre los niños que mueren durante el periodo neonatal. Siempre se indica un análisis cuando se presentan estos casos para identificar las causas  o para descartar anomalías aportando información importante para el diagnóstico prenatal en gestaciones futuras.
  • Problemas de fertilidad: Este tipo de estudio se indican a mujeres con amenorrea y en parejas con antecedentes de infertilidad o de aborto recurrente. En la mayoría de los casos uno de los dos miembros de la pareja sufre una anomalía cromosómica.
  • Antecedentes familiares: La detección o la sospecha de una anomalía cromosómica en un familiar de primer grado es una indicación para realizar un análisis cromosómico.
  • Tumores: La mayoría de los cánceres esta asociada a una o más anomalías cromosómicas.
  • Embarazos en una mujer de edad avanzada: En esto casos existe un incremento en el riesgo de anomalías cromosómicas en fetos concebidos por mujeres con edades superiores a los 30-35 años. En estos casos se debe realizar un análisis cromosómico fetal como parte de los estudios prenatales.

Hibridización Fluorescente in Situ (FISH)

Trastornos Autosómicos

Aunque se han descrito numerosos trastornos cromosómicos poco frecuentes que afectan a un cromosoma entero a un segmento de un cromosoma, mucho de ellos se han detectado en fetos procedentes de abortos espontáneos o afectan segmentos cromosómicos relativamente cortos . Hay tres trastornos cromosómicos que no son mosaicos y que son compatibles con la vida neonatal y consisten en una trisomía de una autosoma completo: la trisomía 21, (síndrome de Down), la trisomía 18 y la trisomía 13.

Observamos la presencia de 3 cromosomas en los cromosomas 21 en ves de dos

La presencia de estas trisomías en un individuo causa retraso en el crecimiento retraso mental y múltiples anomalías congénitas. Cada una de estas trisomías tiene un fenotipo claramente diferenciable. Las anomalías del desarrollo características de cualquier estado trisómico están determinadas por la dosis extra de los genes presentes en el cromosoma adicional.

También puede existir delecciones autosómicas, que en general tiene una incidencia estimada de  1/7000 (Nussbaum et al 2008). Entre ellos podemos mencionar:

  • El síndrome del maullido de gato (Cri du chat): En este síndrome se produce una delección terminal o instersticial del brazo corto del cromosoma 5. El nombre lo recobe del llanto de los niños que sufren este trastorno, que es similar al maullido de un gato. La apariencia facial es característica con microcefalia, hipertelorismo, pliegues epicánticos, orejas de implantación baja, a veces con apéndices preauriculares y micrognatia. Otros problemas son el retraso mental grave y las malformaciones cardíacas.
  •  Microdelecciones: Etas delecciones causan síndromes que, en general , son clínicamente reconocibles. Los estudios moleculares y la Hibridización Fluorescente in Situ (FISH) han demostrado que los puntos de rotura centroméricos y teloméricos suelen ser indénticos en los diferentes pacientes, sugiriendo que existe secuencias con tendencia a presentar delecciones. Ejemplo:  Síndrome del ojo de gato, Síndrome de Prader – Willi/ Angelman, Neurofibromatosis, Azoospermia.

Trastornos en los cromosomas sexuales

Otro tipo de trastorno se da en los cromosomas sexuales, quepueden presentar diversas anomalías. Los cromosomas X e Y son los encargados en determinar el sexo en un individuo. La base de esta diferenciación XX/XY se conoció poco tiempo después que fuera posible en el análisis citogenético describiendo los siguientes trastornos:

  • Síndrome de Klinefelter: Tienen 47 cromosomas, con dos cromosomas X y uno Y (Cariotipo XXY). EL fenotipo que muestra este síndrome en los pacientes son: alta estarura, delgados, piernas largas en relación con el resto del cuerpo, en la pubertad hay signos de hipogonadismo, ginecomastia, infertilidad. Existen diversas variantes del síndrome de Klinefelter con cariotipos diferentes a 47, XXY tal como 48 XXYY, 48 XXXY y 49 XXXXY. Como regla general, los cromosomas X adicionales (aunque son inactivos causan un fenotipo más anormal, con un grado más elevado de dismorfia, menor desarrollo sexual y mayor deterioro mental.
  • Síndrome 47, XXY:  Esta constitución no se asocia con un determinado fenotipo anormal y los hombres con este cariotipo no pueden distinguirse de los hombre normales 46, XY por ningún rasgo físico o de comportamiento. Los hombres XYY identificados en programas de cribados de recién nadicos sin sesgo de detección son altos y tienen un riesgo incrementado de tener problemas educacionales y de comportamiento en comparación con los hombres cromosómicamente normales. Tienen inteligencia normal y no  son dismórficos. La fertilidad suele ser normal y parece que no tienen un riesgo incrementado de tener un hijo con anormalidades cromosómicas.
  • Síndrome de Turner: tienen 45 cromosomas, con un sólo cromosmas X (Cariotipo 45 X). Las anomalías típicas del síndrome de Turner son: baja estatura, disgenesia ghonadal (generalmente son gónadas en forma de cinta por un fallo en el mantenimiento del ovario), cara peculiar, cuello ancho, implantación posterior baja del cabello, tórax ancho, con pezones muy separados y una elevada frecuencia de malformaciones renales y cardiovasculares.
  • Trisomía X (47, XXX): Son algo más altas que la media, las mujeres con trisomía X no tienen un fenotipo anormal. Algunos casos se detectan en clínicas de infertilidad, pero probablemente la mayoría pasan desapercibidas. Se ha demostrado que las mujeres XXX presentan los cambios puberales a una edad apropiada y que en general son fértiles, aunque con un riesgo algo incrementado de tener descendencia cromosómicamente anormal. Muestran un déficit significativo en los test de inteligencia y alrededor del 70% sufre algún problema de aprendizaje; suelen tener un comportammiento anómalo, en especial durante la transición entre la adolescencia y la edad adulta.

Fuente:

Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF (2008) Principios de Citogenética en Capítulo 5 de Genética en Medicina, Séptima edición, Ed.Saunders.

Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF (2008) Citogenética Clínica: trastornos de los autosomas y de los cromosomas sexuales en Capítulo 6 de Genética en Medicina, Séptima edición, Ed. Saunders.

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Cromosomas…

Los cromosomas son estructuras filiformes que están compuestos de DNA. Para poder pasar los rasgos genéticos de una generación a otra, los cromosomas deben ser copiados y luego las copias deben dividirse. La mayoría de los procariotas tienen sólo un cromosoma circular el cual, cuando es copiado pasa a la célula hija durante la mitosis.

Los Eucariotas tiene un proceso más complejo dado que debe dividir la mitad de sus cromosomas para producir las células sexuales y por tanto durante la mitosis y meiosis los cromosomas  se comportan de forma diferente.

Cada organismo eucariótico tiene un número específico de cromosomas por célula que van de 1 a varios. Por ejemplo en el caso de los humanos que tienen un total de 46 cromosomas, estos cromosomas se subdividen en dos variedades:

  • Cromosomas sexuales: Estos cromosomas determinan el género. Las células humanas contienen dos cromosomas sexuales. Para determinar el género femenino se requieren de dos cromosomas X y para el género masculino se observará la presencia del cromosomas X y un cromosoma Y.
  • Cromosomas autosómicos: Se refiere simplemente a los cromosomas no sexuales, en el caso del ser humano existen 44 cromosomas autosómicos.

En el caso de los humanos los cromosomas vienen en pares, esto significa que poseemos 22 pares únicos de cromosomas autosómicos más un par de cromosomas sexuales para un total de 23 pares de cromosomas. Nuestros cromosomas autosómicos se identifican por números de 1 a 22 así que, observaremos una patrón semejante a este:

Arreglo cromosómico en un Cariotipo

Cuando los cromosomas se dividen en pares, cada par se considera homólogo, esto significa que los pares de cromosomas son idénticos uno al otro en forma y tamaño. Por ejemplo el par de cromosomas 2 están en pareja porque son idénticos en forma y tamaño. Estos cromosomas son homólogos y se suele referir de esta forma.

Para entender como se determina el número cromosómico de los cromosomas primero debemos conocer que en el caso humano tenemos cromosomas diploides, significando que tenemos dos copias de cada cromosoma. Algunos organismos tienen un solamente un cromosoma en vez de un par ( células con un sólo cromosoma se conocen como haploides); en otros casos tenemos 3, 4 ó hasta ¡16 copias de un cromosoma! (Rodden 2005). La cantidad de copias de un cromosoma es particular para cada organismo y esto se conoce como ploidia.

El número total de cromosomas no indica necesariamente que ploidia tiene un organismo por esa razón el número de cromosomas de un organismo se representa como un múltiplo n.  Por eso observamos en la literatura que los cromosomas  humanos se describen como 2n = 46 (indicando que los humanos son diploides  y que el número total de cromosomas es 46). Un único conjunto de cromosomas se representa sólo con n indicando que es un número haploide. Las células sexuales humanas al igual que los huevos o esperma son haploides.

Fuente:

Rodden Robinson T (2005) Examining the basics of chromosomes in Chapter 2 Celling Out: Basic Cell Biology Genetics for Dummies, Wiley Publishing, Inc. 21-24